L'Orchestra dell'Accademia Nazionale di Santa Cecilia è stata la prima in Italia a dedicarsi esclusivamente al repertorio sinfonico, promuovendo prime esecuzioni di importanti capolavori del Novecento.

Dai primi del '900 a oggi l'Orchestra ha tenuto circa 14.000 concerti collaborando con i maggiori musicisti del secolo: è stata diretta, tra gli altri, da Mahler, Debussy, Strauss, Stravinsky, Hindemith, Toscanini, Furtwängler, De Sabata e Karajan. I suoi direttori stabili sono stati Bernardino Molinari, Franco Ferrara, Fernando Previtali, Igor Markevitch, Thomas Schippers, Giuseppe Sinopoli, Daniele Gatti, Myung-Whun Chung. Dal 1983 al 1990 Leonard Bernstein ne è stato il Presidente Onorario. Dal 2005, Antonio Pappano è il nuovo Direttore Musicale.

Fra i più prestigiosi impegni dell'Orchestra è da segnalare la presenza nel 1995 alle manifestazioni per i 100 anni dei Proms di Londra (prima orchestra italiana ospite del prestigioso festival londinese) dove è tornata nel 2007 con Antonio Pappano. Con Myung-Whun Chung (direttore principale dal 1997 al 2005)  l'Orchestra ha tenuto concerti in Spagna, Portogallo, Belgio e ha svolto numerose tournées in Estremo Oriente. Oltre agli appuntamenti annuali con i più importanti festival musicali italiani, nel 2001 è stata la prima orchestra italiana ospite della Philharmonie di Berlino, la storica sede dei Berliner Philharmoniker.

Nel 2003 l'Orchestra ha partecipato alle celebrazioni per la riapertura del Teatro La Fenice di Venezia, nel 2004 ha trionfato alla Triennale di Colonia, e nel 2005 è tornata al Festival delle Notti Bianche di San Pietroburgo.

Durante la stagione 2005-2006 ha suonato a Madrid con Rostropovich, a Budapest, al Palau de la Musica di Barcellona e alla Semperoper di Dresda (Stabat Mater di Rossini diretto da Pappano). La stagione 2006/07 si è aperta con il grande successo raccolto dall'Orchestra e da Pappano al Teatro La Fenice di Venezia e alla Scala, dopo cinquant'anni di assenza dal grande teatro milanese. Nel marzo 2007 l'Orchestra ha effettuato, sempre con Pappano, una tournée in Germania, Svizzera e Austria, con tappe prestigiose come il debutto al Musikverein di Vienna, dove il pubblico ha tributato alla compagine ceciliana calorosi applausi e critiche entusiastiche. Nell'estate 2007, l'Orchestra ha riscosso altri grandi successi nel corso di una tournée in Giappone e a Mosca. Nel febbraio 2008, in occasione del suo primo centenario, l'Orchestra ha effettuato una tournée in Italia (Perugia, Parma, Ferrara, Torino) eseguendo lo stesso programma del 1908.

L'attività discografica, dopo una lunga collaborazione con la Decca che ha prodotto memorabili testimonianze ormai storiche, e dopo una lunga pausa, è stata in questi ultimi anni molto intensa: tra le recenti incisioni, premiate con prestigiosi riconoscimenti (Diapason d'Or, Nomination per il Grammy Award), segnaliamo una serie di CD, diretti da Chung, dedicati alla musica sacra in occasione dell'anno giubilare.
Nel 2007 sono stati pubblicati per l'etichetta EMI due CD dedicati a Čajkovskij (Ouvertures & Fantasies e le ultime tre Sinfonie del grande autore russo), uno con la violoncellista Han-Na Chang dal titolo Romance e un altro dedicato alla Trilogia Romana di Respighi, tutti con la direzione di Pappano. Nel 2008 l'Orchestra ha registrato l'opera Madama Butterfly di Puccini (in occasione del 150° anniversario della nascita) pubblicata nel mese di marzo 2009 e più recentemente la Messa da Requiem di Verdi "dal vivo".

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